转自梁文华医生 学习更了解癌症

中国老百姓有句俗语，一命二运三风水四积阴德五读书。大家总是在问，为什么会得癌，有无办法预防？从癌变和防癌的角度，其实也离不开这几个因素。就像上面的概览图所示，五种不同颜色代表的这些因素渗透在癌变的各个步骤当中。

癌是如何形成的？首先，基因突变是成癌的必要条件。为了新陈代谢，大部分细胞都必须经历分裂，每次分裂时基因都要复制一次，无数次复制当中，总会偶然出错，从而产生了基因突变（DNA序列不一样了）。当然，像脑神经元、心肌细胞这些不可再生的细胞基本不分裂，所以也很少癌变。突变是随机的，任何一个基因都可能发生。假如某次突变不幸地落在癌基因（促进成癌）上，就有可能成为癌的“种子”。有一些外在和内在因素会增加突变的发生。很多外源性物质可以引起组织细胞损伤，比如污染物、烟草酒精等，损伤修复的过程会增加细胞分裂的次数，从而间接增加突变的几率，而一些明确的致癌物，甚至能够直接改变DNA序列而引起突变。人类本身也有一种ABOBEC的基因，抵御病毒入侵的同时，会制造大量的突变。虽然突变会致癌，但是产生新的变异是人类保持基因多样性以及持续进化的必然，对每个个体而言也是保持免疫细胞多样性的必需，所以突变的机制无法消除

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基因复制出错形成突变，一切癌细胞的起源

基因复制出错形成突变，一切癌细胞的起源

有一些外在和内在因素会增加突变的发生。很多外源性物质可以引起组织细胞损伤，比如污染物、烟草酒精等，损伤修复的过程会增加细胞分裂的次数，从而间接增加突变的几率，而一些明确的致癌物，甚至能够直接改变DNA序列而引起突变。人类本身也有一种ABOBEC的基因，抵御病毒入侵的同时，会制造大量的突变。虽然突变会致癌，但是产生新的变异是人类保持基因多样性以及持续进化的必然，对每个个体而言也是保持免疫细胞多样性的必需，所以突变的机制无法消除。

致癌物可以产生突变

大部分突变对细胞的正常功能是有害的，因此细胞有很好的自我保护机制，修复酶可以持续识别和修复出错的碱基。然而，有一部分人非常不幸，在重要的修复酶的基因发生了突变，使修复酶失活了，比如著名的BRCA、P53基因，导致更多的基因突变的产生，而且这些往往都是可以遗传的。这里解释一下，基因突变发生在不同位点是会有不同作用，因为人体蛋白非常精密，就像代码一样，错了一个就无法运行了，所以大部分突变都会造成蛋白失活，但在极个别情况下，突变反而会进一步增强基因的功能，如果发生在癌基因，就变成所谓的驱动基因，强有力促进成癌。

错误基团的修复能力是遗传来的

可以看到，即使有修复酶，突变也是不可避免的。近年来，对正常细胞的深度测序，让我们了解到正常细胞早已存在致癌突变，但是为什么没有最终形成癌细胞呢？这涉及两个机制。如果非常不幸，发生的突变刚好在非常强的癌基因上（强突变），而且发生于适合其功能的细胞类型，比如肺癌中的各类融合基因、片段缺失突变，等于找到了捷径，一步到位形成癌细胞，而且这些突变的肿瘤往往容易被免疫系统忽视甚至具有抑制免疫细胞的能力，从而产生免疫逃逸，生长完全不受控，这也是为什么这类肿瘤往往发病更年轻。幸而这些基因目前都有很好的靶向药物。

大片段基团变异的癌症往往发病更年轻，发展讯猛

另一种情况是，发生突变的癌基因不是那么强（弱突变），不足以单靠自己就突破重重关卡驱动癌变，就需要有帮手，或者合适的土壤。而这个充分条件，大部分是来自于细胞及组织的损伤修复。我们熟知的数量众多的外部危险因素，比如辐射、化学污染（比如二氧化硅、重金属、甲醛、PM2.5, 微塑料）、病原体感染，还有饮食中的药物/烟酒等等，其共同的致癌原理，都是会造成细胞的损伤，导致细胞本来赖以生存的营养物质或者信号通路被剥夺了（比如上皮细胞的生长因子EGF），从而触发了细胞的自救操作，缺啥补啥，包括调控一系列代偿的信号通路，大部分是甲基化或者表达调控层面的改变，甚至发生染色体的不稳定，从而异常激活一系列基因（往往是癌基因，因为功能最强），而具有相关突变的细胞就逐渐获得了生存优势，成为主要亚群。不具备这些充分条件，一些突变的细胞即使成癌，也可能自发消退。

“基因突变就像火柴，如果火柴的木头是湿的，可能只会一闪而过；如果火柴的木头干燥，便会燃烧成熊熊大火。”

顺带一提的是，类似空气中的微颗粒PM2.5、食物中的微塑料这些工业时代才出现的物质，会达到更深的部位产生微损伤，而这些部位的细胞来不及进化出修复机制。在一次国际学术会议上，偶遇一位世外高人般的老者抛给我一个灵魂拷问，“你认为这些基因突变的肺癌在100年前是否存在？”。与之相关的，是我以前一直困惑的问题，为什么口腔上皮比肺泡上皮损害得更频繁更严重，反而癌变率不如肺。后来我慢慢想通了，那是因为肺泡上皮处于深部，在PM2.5这些“新敌人”出现之前，不会接触到污染物，根本不需要因此也没有进化出相应的安全的保护机制，而这些癌基因突变驱动的自救程序，就成为受损细胞能活下来的唯一办法，可惜代价就是癌化。

连胎盘都可以检测到微塑料，异物引起全身广泛炎症

而弱突变被激活了的细胞，还需要一个“第二信号”，才能最终成癌。我们人体实在是精妙，大部分突变的细胞，会启动自我凋亡程序。然而，如果这个时候，负责监视一切异常细胞的免疫细胞发起攻击，会释放一些炎症因子（比如TNF-α，IL-β）等，这些炎症因子会容许剩余没有被杀灭的细胞躲过自我审查程序，从而完成升级。这正是“杀不死的会让其变强”的一种表现，本来做好事的免疫系统反而变成了帮凶。

“光头强”最新发现IL-β介导了EGFR突变细胞在PM2.5刺激下，逐渐成为具有生长优势的癌细胞群

但毕竟，我们的免疫系统也是十八般武艺，还有多重的保障可以清除癌变的细胞。有个常见的说法，我们身体每天都在产生癌细胞，但不一定会形成肿瘤，主要就是靠免疫系统的监视。但免疫系统随着年龄的增长，或者由于作息不规律、运动不足等，清除能力不断下降，就会让癌细胞最终突破枷锁。癌细胞也会通过各种手段，逐渐策反免疫细胞，倒戈为其所用。这也是为什么年龄越大，生活习惯越差的人，越易得肿瘤。同时也有一部分人，他们的免疫系统天然无法识别肿瘤的特征，比如抗原提呈分子的多样性不够、量不足等，也会使肿瘤逃避免疫攻击，这个是遗传决定的。

年龄增长导致免疫下降，肿瘤更容易罩着

还有一些辅助的因素，比如非感染性的炎症，会抑制免疫细胞的功能，上面提及的吸烟喝酒等各种导致细胞损伤的作死方式，还有自然和非自然疾病状态下的衰老，都会增加组织局部的炎症，诱发免疫细胞的失能，无法正常发挥作用，加速肿瘤的发生。这是为什么阿司匹林作为最经典的抗炎药，被大量研究证实可以降低癌症发生率的原因。

大量研究证实阿司匹林可以通过抗炎机制预防慢性形成的癌症发生

综上，癌变的形成，绝大部分是一个多步骤的过程，和事故发生的“贯穿奶酪”模型类似（当所有漏洞同时叠加才能出现），这也是癌症毕竟不会太高发的原因。其中有一些因素是我们无法改变或控制的，比如遗传（“命”）和偶然突变（“运”），以及我们这个时代的环境。当然，我们现在可以通过基因检测看是否具有特定的易感性（比如著名的BRCA基因缺陷），将来甚至可以编辑修复。剩余的因素，则是我们自己可以决定或影响的，比如保持良好的生活习惯，少折磨身体，多运动多养生，改变癌的“风水”、积自己的“德”。即使最终癌的形成是不可避免的，我们还可以通过体检，及早发现癌前病变，来个彻底清理，这是通过“读书”习得的健康意识。

癌症的形成是所有漏洞的车贯穿

由此可见，防癌大计并非如此悲观，癌要“脱颖而出”，要满足N个条件，反过来，我们有N+1种办法，只要用上任意一种，也许就能有效阻止癌的发生。