​​导读

弥漫大B细胞淋巴瘤（DLBCL）是成人非霍奇金淋巴瘤最常见的类型。目前，随着DLBCL诊疗水平的不断提高和单克隆抗体的问世，约有60%～65%的患者通过现有的R-CHOP方案化疗后可以得到临床治愈，但是仍有超过30%的患者对R-CHOP方案反应并不好或最终出现疾病复发。对于这部分复发难治患者有15%可以通过二线拯救性强化疗方案和造血干细胞移植得到治愈，还有30%是无法通过二线方案和造血干细胞移植得到治愈的。复发难治性DLBCL（R/R-DLBCL）患者的预后较差，特别是对于不能耐受正规化疗的患者。

目前针对R/R-DLBCL，挽救性的强烈化疗之后桥接造血干细胞移植仍然是主流方案。但是从生存曲线看，患者的长期生存并不是特别理想，这种治疗现状是亟需改善的。那么如何应对R/R-DLBCL？

整合诊断

面对既往经过多次治疗，反应并不好的R/R-DLBCL，临床医生应该如何面对呢？最重要和最基本的问题永远是诊断。遇到复发难治患者，第一要回到诊断。首先复习既往病理，了解病理情况；有条件的话，需要进行重新活检。此外，需要进行影像学再评估。总的来说，最重要的是要得到更有价值的整合诊断。

整合诊断对于R/R-DLBCL的诊疗具有更进一步的意义。

1. 首先，通过整合诊断更多信息，推动了DLBCL分类的进展。随着诊断技术的不断发展，从形态到FISH ，再到基因检测，弥漫大B细胞淋巴瘤病理诊断也经过几个阶段的发展。发展到目前，根据基因检测，部分非特指型DLBCL的分类有了一些新的根据基因进行的分类。

2. 第二，整合诊断对DLBCL预后的判断意义重大。例如，最近比较热的根据基因检测的几种分类，包括BN2型、EZB型、N1型、MCD型分类，它们的基因突变位点是不一样的，临床医生在治疗前会对预后有一个更精准的判断，可以选择相应更有效、更有特异性的一些新型治疗方法。此外，通过整合诊断的信息，临床大夫可以预测患者是否会对药物存在耐药。例如，TP53突变的病人对于CHOP方案里的大部分药物都可能会存在抵抗，也就提示这些存在突变的病人用R-CHOP方案治疗的话，治疗的失败率和复发率还是比较高的。

3. 第三，推动我们对DLBCL发病机制的深入认识。通过更多对于疾病的分子信息，我们可以了解不同类型的DLBCL的发病机制。例如，虽然生发中心样（GCB型）和活化 B 细胞样 （ABC 型）都存在有关凋亡和增殖的通路，但是在一些信号通路上，它们是有一些明显差别的。

4. 第四，为临床针对DLBCL治疗的选择提供依据。所有的治疗选择都是从诊断出发，无论是新型治疗，还是其他的治疗，都是基于诊断，同时整合诊断也推动现在很多新疗法的研究。

所以最开始的时候，诊断信息应该尽可能全面和整合，这样有助于后期的整个治疗策略的制订。因为淋巴瘤的治疗，包括很多血液病的治疗不是单纯一个方案接一个方案，而是从一开始就要根据病人制订完整的治疗策略，包括治疗强度、后期巩固和强化治疗的方案。

优化拯救性方案

针对复发难治的DLBCL，整体来看，R-DHAP/R-ICE/R-GDP作为最常用拯救方案，无明显差异。但DLBCL亚型对不同拯救方案疗效的影响还是有所差异，在选择二线方案的时候，依然要考虑到病人类型和诊断的特征。

分子诊断与靶向治疗

目前，新型靶向药物为复发难治病人提供了更多的选择。整合诊断信息还可以指导复发难治DLBCL的靶向治疗。

例如，一例弥漫大B细胞淋巴瘤患者，生发中心（GCB）型。在外院进行8程R-CHOP方案之后复发，后面又经过2程R2-GDP拯救方案，疾病依然进展。入我院时，存在大包块压迫胰腺导致梗阻性黄疸，淀粉酶升高，暂无法行CART治疗。根据基因突变二代测序结果，检出KRASp.K117N变异，提示其可选择从MEK抑制剂（如曲美替尼）中获益。予以口服曲美替尼联合BCL-2抑制剂（venetoclax）治疗后患者自觉腹痛，黄疸明显改善，后续接受CART细胞治疗，目前疗效还在等待评估。

细胞免疫治疗

除了靶向药之外，针对R/R-DLBCL我们还有细胞免疫治疗这一有力的新武器。目前多个临床试验数据证明CAR-T治疗复发难治的DLBCL的效果比较显著。北京博仁医院淋巴瘤科也做了多项CART治疗成年R/R-DLBCL的CART临床实验，总体来看，反应率较高。

再次缓解后治疗

经过上述的治疗措施，使这些复发难治的病人达到再次缓解，这时应该怎么办？这是一直困扰临床医生的一个很大的问题。

1. 残留病监测下的治疗

对于我们来说，还是诊断的问题，残留性的监测也应该纳入诊断。难治复发病人缓解以后，要通过监测残留病评估病情，找到其早期复发的标志。这样医生可以提前干预，因为复发难治经治疗再次缓解后，缓解期一般不会持续很长。那么后续治疗的介入时间在很大程度上需要依赖于残留病的监测。这也是需要我们在残留病诊断方面进一步开展工作的一个方向。

2. 是否桥接移植

此外，对于淋巴瘤病人来讲，是否需要桥接移植，同样是非常困惑的一件事情。相较于白血病的前期危险因素分层，淋巴瘤的目前并没有比较好的分层诊断依据。所以淋巴瘤的移植时机一直是医生非常难拿捏的一个时机。

3. 维持治疗

R/R-DLBCL病人后期的维持治疗也是非常关键的问题。采用什么药物维持治疗，选单抗药物还是靶向药物或者序贯治疗，目前还需要再探究新的办法和现在手段的结合。

小结

目前R/R-DLBCL仍然是淋巴瘤治疗的一个主要难点。新的整合诊断模式推动临床对R/R-DLBCL的不断深入认识，逐步要实现整合诊断模式下的分层治疗非常有必要。合理的拯救方案的选择可能会进一步提高R/R-DLBCL的疗效，通过分子诊断方式来筛选合理的靶向药物和联合治疗是一个重要的方向。CART细胞治疗有待探索和优化，维持治疗的策略也是现在研究的热点。

专家简介

胡凯

高博医疗集团 北京博仁医院

血液四科(成人淋巴瘤）五病区主任

副主任医师 北京大学医学部博士

2018-2019 任北京大学第三医院血液科副主任，2014-2019 任北京大学第三医院血液科副主任医师。

擅长：造血干细胞移植治疗血液系统恶性肿瘤。淋巴瘤及骨髓瘤诊断及治疗。血液恶性肿瘤的免疫治疗。

现任北京市医学会血液委员会青年委员，中国老年学学会老年肿瘤专业委员会委员，中国健康管理协会健康科普专业委员会委员，中国医药教育协会造血干细胞移植及细胞治疗专业委员会委员。第一作者或通信作者发表中英文论文20余篇，参编参译著作5本。​​​​